1 maja 2018

Zanim trafią do apteki, czyli jak przebiega proces badań klinicznych nad nowymi lekami

Postęp w medycynie i dostęp do bezpiecznych leków możliwy jest dzięki badaniom naukowym w biomedycynie. Najpierw substancję testuje się w badaniach przedklinicznych prowadzonych na tkankach, modelach komputerowych i z udziałem zwierząt. Gdy wyniki są obiecujące, przechodzi się do fazy klinicznej, czyli badań z udziałem ludzi. Dopiero po zakończeniu tego etapu – jeśli jego efekty są pozytywne – lek można udostępnić pacjentom jako skuteczną terapię.

Przed rozpoczęciem badań klinicznych zespół pracujący nad nowym lekiem zobowiązany jest przedstawić projekt badań do oceny ekspertów zewnętrznych zasiadających w komisji bioetycznej, która ocenia m.in. stosunek potencjalnego ryzyka i korzyści projektowanych badań. Jeśli projekt uzyska akceptację, rozpoczynają się badania kliniczne, podczas których oceniana jest bezpieczeństwo i skuteczność badanego leku.

Badanie kliniczne przebiega w trzech fazach:
Badania kliniczne trwają często kilka lat i zaledwie około 10-15 substancji biorących udział w fazie I zostaje ostatecznie zarejestrowana jako lek.
• w fazie I sprawdza się bezpieczeństwo i czasem także wstępnie ocenia skuteczność substancji, testując ją z udziałem niewielkiej grupy uczestników – przeważnie są to zdrowi ochotnicy. W badaniach w onkologii – ze względu na dużą toksyczność testowanych leków – są to chorzy, którzy wyczerpali wszystkie inne dostępne metody leczenia. W tej fazie testowana substancja (lub kombinacja kilku substancji) zostaje po raz pierwszy wprowadzona do organizmu ludzkiego, dlatego też ten etap badania prowadzi się z zachowaniem bardzo rygorystycznych zasad (1);
• w fazie II przeważnie podaje się tę samą, ustaloną wcześniej dawkę leku nieco większej grupie uczestników;
• w fazie III najczęściej sprawdza się bezpieczeństwo i efektywność badanej substancji w porównaniu ze standardową, już dostępną, formą leczenia. Jedna grupa uczestników – zawsze są to pacjenci, a nie zdrowi uczestnicy – otrzymuje badaną substancję, druga – standardowy lek (lub placebo). Badania są randomizowane, tzn. uczestnicy zostają losowo dobrani do jednej z grup. Przeważnie są też „podwójnie zaślepione”, tzn. ani badacze, ani uczestnicy nie wiedzą, który z pacjentów przyjmuje testowaną substancję, a który standardową terapię.

Po rejestracji, kiedy lek używany jest już przez pacjentów, wciąż zbiera się dodatkowe dane dotyczące jego działania podczas fazy IV badania.
Warto dodać, że badania kliniczne trwają często kilka lat i zaledwie około 10-15 substancji biorących udział w fazie I zostaje ostatecznie zarejestrowana jako lek (2).

Czym różni się badanie kliniczne od terapii?
Pierwsze trzy fazy badania klinicznego służą sprawdzeniu, czy testowana substancja jest rzeczywiście skutecznym lekiem. Dlatego konieczne jest odróżnienie leczenia (terapii) od badania klinicznego. Wyłącznym celem leczenia powinno być dobro pacjenta, natomiast celem badania klinicznego jest uzyskanie wiarygodnych danych naukowych, które dowiodą bezpieczeństwa i skuteczności leku. Dlatego każde badanie kliniczne musi zostać zatwierdzone przez komisję bioetyczną.
Badania projektuje się często w oparciu o intencje terapeutyczne, tzn. tak, żeby zwiększyć prawdopodobieństwo uzyskania efektu terapeutycznego dla uczestników. Na przykład w fazie I wprowadza się nowe formy projektowania dawkowania w taki sposób, aby jak największa liczba pacjentów dostała dawkę najbliższą dawce terapeutycznej.
W fazie III pacjent może losowo trafić do grupy, której podaje się standardowy, zarejestrowany lek w celu porównania z testowaną substancją. W tej fazie czasem stosuje się też metody adaptacyjnych badań klinicznych (outcome-adaptive trials) – jeżeli okazuje się, że testowana substancja w trakcie badania wykazuje korzystne efekty, umożliwia się włączenie większej liczby pacjentów do jednej z randomizowanych grup. W każdej fazie badań podstawową zasadą jest też nienarażanie uczestników na nadmierne ryzyko. W etyce badań medycznych nazywa się to „zasadą prymatu uczestnika”.

Dobro pacjenta na pierwszym miejscu
Szacuje się, że około 50 leków przepisywanych dzieciom nigdy nie była testowana z udziałem populacji dziecięcych (3). To znaczy, że lekarze przepisują je wyłącznie na podstawie danych pochodzących z badań naukowych z udziałem dorosłych. Tymczasem część chorób występujących u dzieci nie dotyka dorosłych, dodatkowo fizjologia organizmu dziecięcego może znacznie wpłynąć na sposób działania leku.
Z tych względów optymalne byłoby uzyskiwanie danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci. Wiążą się one jednak z wieloma trudnościami.
Wyłącznym celem leczenia jest dobro pacjenta, celem badania klinicznego jest uzyskanie wiarygodnych danych naukowych, które dowiodą, że lek jest bezpieczny i skuteczny.
Wiele poważnych chorób dziecięcych to tzw. choroby rzadkie, dlatego niełatwo jest zainteresować firmy rozwojem leków na taki ograniczony rynek. Dzieci uczestniczące w badaniach klinicznych wymagają także dodatkowej ochrony w porównaniu z dorosłymi.
Aby zminimalizować ryzyko i zwiększyć prawdopodobieństwo terapeutycznej korzyści, stosuje się dodatkowe obostrzenia – najważniejszym z nich jest rozpoczynanie badań klinicznych z udziałem dzieci dopiero w momencie uzyskania wyników z badań klinicznych z udziałem dorosłych (co najmniej z fazy I).

Badania z udziałem dzieci
Mimo że w ciągu ostatnich dekad śmiertelność z powodu nowotworów dziecięcych spadła o ponad 50 (4), to wciąż pozostają one jedną z głównych przyczyn zgonów dzieci. Dlatego też w onkologii pediatrycznej nieustannie poszukuje się nowych leków.
Dysponujemy danymi na temat skuteczności zarejestrowanych leków, mało jednak wiadomo, jak kształtuje się ryzyko i korzyść (potencjalna terapeutyczność) udziału w różnych fazach badań klinicznych.
Takich danych dostarcza opublikowany w czasopiśmie PLOS Medicine przegląd systematyczny Risk and Surrogate Benefit for Pediatric Phase I Trials in Oncology: A Systematic Review with Meta-analysis. Zestawia on informacje pochodzące ze wszystkich opublikowanych badań klinicznych fazy I prowadzonych w pediatrii onkologicznej w latach 2004-2015. Poddaliśmy w nim analizie wyniki 170 badań z udziałem 4604 pacjentów, a następnie zestawiliśmy nasze wyniki z podobnymi szacunkami dotyczącymi badań z udziałem dorosłych.

Trzeba pamiętać, że uczestnikami fazy I mogą być wyłącznie pacjenci, którzy są w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej i wyczerpali wszystkie dostępne formy standardowej terapii – najczęściej stoją więc przed wyborem opieki paliatywnej lub właśnie udziału w badaniu fazy I. Ryzyko i korzyść tej fazy jest zupełnie inna niż późniejszych – im badania kliniczne są bardziej zaawansowane, tym większe prawdopodobieństwo uzyskania korzyści i mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia efektów ubocznych.
Z naszych analiz wynika, że mimo regulacji i specjalnego projektowania takich badań, bezpośrednia korzyść i ryzyko udziału w badaniu fazy I w onkologii pediatrycznej pozostaje na tym samym poziomie, co w badaniach z udziałem dorosłych.
Średnio dziesięcioro na sto dzieci biorących udział w badaniu uzyskała korzyść (rozumianą jako odpowiedź organizmu na lek, np. w postaci zmniejszenia guza nowotworowego), w tym – w przypadku guzów litych – średnio zaledwie troje na sto dzieci włączonych do badania fazy I, natomiast w przypadku białaczek niemal trzydzieścioro dzieci na sto włączonych do badania.
Przeciętnie każdy uczestnik badania doświadczył przynajmniej jednego poważnego lub zagrażającego życiu działania niepożądanego (3 i 4 stopnia) związanego z testowanym lekiem. Działania niepożądane związane z toksycznością testowanych leków (5 stopnia) przyczyniły się przeciętnie do jednego zgonu na pięćdziesięciu uczestników.
Wyniki naszego badania dostarczają informacji niezbędnych przy podejmowaniu świadomych decyzji dotyczących badania klinicznego fazy I w onkologii pediatrycznej. Są istotne zarówno dla pacjenta i jego rodziców, jak i badacza, sponsora czy członka komisji bioetycznej. Przedstawione analizy obejmują bowiem nie tylko podział na główne typy nowotworów (guzy lite i nowotwory krwi), ale także na klasy testowanych terapii onkologicznych (klasyczne chemoterapie, terapie celowane i kombinacje obu klas). Ryzyko i korzyść oszacowane zostało dla wszystkich tych podgrup.
Nasze badanie dostarcza także elementarnych informacji dla osób projektujących badania kliniczne, zmierzyliśmy bowiem, jak zmieniało się ryzyko i korzyść w przypadku różnych zabiegów przy projektowaniu badań (np. łączenia testowanych substancji czy rozszerzania grupy uczestników w ramach dose expansion cohort).
Badanie to efekt wielomiesięcznej współpracy metodologów, statystyków, lekarzy, specjalistów nauk o zdrowiu, onkologów i etyków. Meta-analiza jest pierwszym z serii badań mających na celu oszacowanie różnych aspektów ryzyka i korzyści w badaniach w onkologii pediatrycznej.

Takie systematyczne dane powinny spotkać się z zainteresowaniem także w Polsce, gdzie powstają pierwsze ośrodki do prowadzenia badań klinicznych fazy I.

Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki, a ich część została przeprowadzona w Harvard Medical School w Bostonie.

Dr hab. Marcin Waligóra pracuje jako adiunkt w Zakładzie Filozofii i Bioetyki Instytutu Pielęgniarstwa i Położnictwa Wydziału Nauk o Zdrowiu UJ CM. Kieruje zespołem REMEDY, Research Ethics in Medicine Study Group. Od września 2017 r. przebywa w Harvard Medical School w Bostonie, gdzie w ramach Fulbright Senior Award prowadzi badania na temat ryzyka i korzyści w badaniach klinicznych fazy I w onkologii pediatrycznej. Pierwsza część wyników badań została opublikowane w prestiżowym czasopiśmie PLOS Medicine

Literatura
Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products, EMEA/CHMP/SWP/28367/07 Rev. 1 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2017.
Hay M, Thomas DW, Craighead JL, et al: Clinical development success rates for investigational drugs. Nat Biotechnol 32:40-51, 2014.
Kimland E, Odlind V. Off-label drug use in pediatric patients. Clin Pharmacol Ther. 2012 May; 91(5):796-801.
Translating discovery into cures for children with cancer, Alliance for Childhood Cancer and American Cancer Society, 2016.
M. Waligora, M.M. Bala, M. Koperny, M.T. Wasylewski, K. Strzebonska, R.R. Jaeschke, A. Wozniak, J. Piasecki, A. Sliwka, J.W. Mitus, M. Polak, D. Nowis, D. Fergusson, J. Kimmelman, Risk and Surrogate Benefit for Pediatric Phase 1 Trials in Oncology: A Systematic Review with Meta-analysis, http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002505

Tekst został pierwotnie opublikowany na stronie Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum.

autor: m.waligora